Chaque année, à l’occasion des journées scientifiques du RFMF, un prix de thèse, renommé Prix Rolin-Portais en 2023, est décerné. Ce prix récompense la qualité scientifique d’un travail de thèse dans le domaine de la métabolomique et de la fluxomique.
Le lauréat est invité par le RFMF aux JS et se voit offrir l’opportunité de présenter ses travaux lors d’un oral dédié.
Vous pouvez consulter le règlement généralisé pour candidater au Prix Rolin-Portais ici.
Prix de thèse 2023
Thomas DUSSARAT, « Analysis of the metabolic features of plant extremophile species from the atacama desert ».
Thèse de doctorat de l’Université de Bordeaux soutenue le 20 avril 2022.
Résumé :
Extreme lands lying at the edges of at least one abiotic gradient permit the survival of extremely few species. These so-called extremophile species (literally loving “philos” the extremes) harbour a unique reservoir of genetic and biochemical adaptations that has always attracted human curiosity. Previous studies have shown a high degree of species-specificity for plant adaptation to hostile biomes, thus explaining that successful transfers of protective mechanisms to crops remain scant. However, generic adaptive strategies may also exist. In this context, I propose to carry out a comprehensive approach from the ecosystem to the metabolites to investigate the biochemical adjustments of extremophile plant species from the Atacama Desert, the driest non-polar desert on earth. Plants were collected in their natural environment that spans an elevation gradient from 2500 to 4500m. Multiple metabolomic approaches were combined with machine learning to unveil a generic toolbox for plant resilience to harsh conditions. Subsequently, reaction and pathway enrichment analyses identified genetic legacies underlying convergent biochemical strategies selected through evolution. Finally, the role of positive interactions with the cactus Maihueniopsis camachoi in the adaptation of various plant species to harsh environments was explored. Results yielded a better mechanistic understanding of facilitation processes and the discovery of an intriguing set of metabolites able to predict the interaction status. Overall, while this study provided significant insights into our comprehension of adaptive mechanisms underlying plant resilience to extreme climates, our multi-species approach foreshadows promising studies and discoveries in agronomy and ecology.
Prix de thèse 2022
Téo HEBRA, « Approche intégrative du métabolisme spécialisé des micro-organismes associés aux termites de Guyane française ».
Thèse de doctorat de l’Institut de Chimie des Substances Naturelles (ICSN-CNRS, UPR 2301) rattaché à l’université Paris Saclay, soutenue le 6 décembre 2021.
Résumé :
Mes travaux de thèse ont été réalisés à l’Institut de Chimie des Substances Naturelles (ICSN-CNRS, UPR 2301) rattaché à l’université Paris Saclay, en co-encadrement par les Drs. Véronique Eparvier et David Touboul, dans deux équipes maîtrisant des techniques et compétences complémentaires. En effet, l’équipe Chimie Fonctionnelle – Écologie Chimique dirigée par le Dr. Eparvier possède une forte expérience en microbiologie, isolement et caractérisation structurale des métabolites spécialisés et l’équipe de Spectrométrie de Masse dirigée par le Dr. Touboul possède une expertise internationalement reconnue en analyse de mélanges complexes par spectrométrie de masse, le retraitement et l’analyse des données obtenues, en particulier via les réseaux moléculaires. Ce projet de thèse pluridisciplinaire, « Approche intégrative du métabolisme spécialisé des micro-organismes associés aux termites de Guyane française » a été financé par le Ministère de l’Enseignement Supérieur de la Recherche et de l’Innovation et avait pour objectif de poursuivre l’exploration de l’espace chimique produit par des microorganismes associés aux termites de Guyane Française. Ainsi d’octobre 2018 à décembre 2021, j’ai étudié une collection de 130 micro-organismes (bactéries et champignons) avec pour objectif de dérépliquer et caractériser de nouveaux métabolites spécialisés bioactifs. Pour ce faire, j’ai étendu l’application des méthodologies utilisées au laboratoire et je les ai renforcées avec des nouvelles approches complémentaires.
Au cours de ces travaux de thèse, j’ai réalisé l’étude de métabolomes spécialisés de microorganismes associés aux termites de Guyane française via des approches métabolomique basée sur la chromatographie, la spectrométrie de masse et les réseaux moléculaires. Cela m’a permis d’acquérir des connaissances et des compétences en chimie analytique (de la préparation d’échantillon à l’analyse). J’ai pu exploiter la stratégie des réseaux moléculaires, en particulier la visualisation t-SNE, pour réaliser des annotations poussées de métabolomes en me basant sur leurs voies de fragmentation. Cette méthodologie m’a permis d’annoter plus de 100 composés originaux appartenant à 4 familles de métabolites spécialisés (azaphilones, tyroschérines, ovalicines et ilicicolines). Grâce à ces connaissances que j’ai générés, j’ai ensuite pu agréger des méthodologies supplémentaires. J’ai par exemple couplé métabolomique et génomique pour proposer des voies de biosynthèse et exploiter la promiscuité des enzymes afin de générer de la diversité moléculaire inédite. J’ai aussi pu réaliser des expériences de microbiologie appliquée ce qui m’a permis de proposer une méthode de production d’un pigment rouge d’azaphilone avec un titre élevé. Enfin, ces connaissances ont été mises à profit pour développer des nouvelles méthodes de chimie analytique (extraction par CO2 supercritique, photoionisation à pression atmosphérique) adaptées à l’analyse de mélanges complexes de métabolites spécialisés. Ces travaux de thèse informent de la complémentarité de la métabolomique avec d’autres disciplines (chimie analytique, génomique, microbiologie appliquée, chimie structurale) afin de produire des connaissances relatives à la recherche en produits naturels.
Prix de thèse 2021
Manon MARTIN, « Uncovering informative content in metabolomics data: From pre-processing of 1H NMR spectra to biomarkers discovery in multifactorial designs ».
Thèse de doctorat de l’UC Louvain soutenue le 17 janvier 2020.
Résumé :
Metabolomics is a quite young and multidisciplinary science at the interface between life sciences and statistics/bioinformatics; and NMR data, one of its pillar. The objectives of this thesis are threefold: (1) provide a clearer assessment on the existing tools, (2) suggest innovative methodologies and processing workflows for topics of current interest in metabolomics, and (3) offer online open source resources to researchers interested in this field. First, a new R package, called PepsNMR, to obtain interpretable 1H NMR spectral profiles from FID raw data has been published in Bioconductor and is integrated to a web platform dedicated to metabolomics data treatment (Workflow4Metabolomics). It involves common and innovative non- or semi-parametric methods to deal with artefacts and sources of unwanted variability. After a series of improvements and validation steps, the workflow is successfully compared to a conventional pre-processing based on spectral repeatability measurements. Then, the classic and sparse (O)PLS algorithms are presented, explained in a unified fashion and further compared to each other for feature selection in an innovative evaluation scheme with the resampling of a dataset where the exact location of the true biomarkers is known in advance, and under different and realistic conditions. Finally, the use of ASCA in metabolomics is emphasized. ASCA and global methods (AComDim, PARAFASCA, AMOPLS) are presented under a common framework, with enhancements and extensions to general linear models, and are compared to each other extensively based on an experimental dataset. Then, ASCA is successfully extended to linear mixed models to incorporate random effects. New suggestions for each step are made to appropriately compare and test the fixed and random sources of variability. Except for the pre-processing, the suggested developments can be more generally applied to other datasets with multicollinearity and low (high) number of samples (variables).
Marine LETERTRE, « Caractérisation des interactions biomoléculaires bidirectionnelles entre le microbiote intestinal et le métabolisme des médicaments chez l’hôte ».
Thèse de l’Imperial College London soutenue le 27 février 2020.
Résumé :
Dans les études de pharmacologie et de toxicologie, l’objectif est d’améliorer l’efficacité des traitements médicamenteux tout en limitant leur toxicité. Il est désormais connu que le microbiote intestinal, qui constitue des trillions de cellules microbiennes et qui contiennent 150 fois plus de gènes que le génome humain lui-même, peut synthétiser des enzymes et des métabolites qui peuvent influencer le métabolisme et la toxicité des médicaments chez l’hôte. Inversement, les médicaments eux-mêmes ont aussi été identifiés comme étant capables d’exercer et d’impacter la communauté et la structure du microbiote intestinal et par conséquent modifier sa fonctionnalité globale. De telles interactions bidirectionnelles peuvent avoir des implications pour la santé humaine et des conséquences sur les protocoles de traitements et pour cela, il est essentiel que ces évènements complexes soient davantage compris. A travers cette thèse, une combinaison d’approches métabolomique et méta-taxonomique ont été utilisées pour explorer différentes interactions entre les médicaments, le microbiote intestinal et l’hôte. Ces investigations soulignent l’importance de prendre en considération le microbiote intestinal au sein des études cliniques, pharmaceutiques et toxicologiques. Le microbiote intestinal peut expliquer une partie non négligeable de la toxicité et de la variabilité en termes de réponse à un traitement et évaluer le microbiote intestinal d’un individu avant un traitement médicamenteux pourrait aider à en améliorer ses résultats thérapeutiques. Comme les avancées technologiques progressent et les coûts diminuent, il y a un potentiel exponentiel à mesurer et utiliser cette métrique microbienne dans le cadre clinique pour faciliter l’implémentation de la médecine stratifiée et personnalisée.
Prix de thèse 2020
Oriane MOYNE, « Approche métabolomique pour l’étude de l’évolution adaptative de Pseudomonas aeruginosa au cours des infections pulmonaires chroniques dans la mucoviscidose ».
Thèse de doctorat de l’Université Grenoble Alpes soutenue le 29 mars 2019.
Résumé :
L’infection pulmonaire chronique à Pseudomonas aeruginosa (P. a.) est considérée comme la principale cause de morbidité et de mortalité liée à la mucoviscidose. Au cours de cette infection persistante, la bactérie s’adapte à l’environnement pulmonaire caractéristique de ces patients et évolue avec son hôte pendant des décennies. Cette évolution adaptative est portée par les phénotypes, avec notamment une diminution de la virulence et une augmentation de la résistance aux antibiotiques au cours du temps. Bien que plusieurs études aient tenté d’évaluer les mécanismes génétiques de cette évolution, il demeure aujourd’hui difficile d’expliquer les relations entre les mutations accumulées dans le génome bactérien et l’expression de phénotypes cliniquement pertinents, ou encore de corréler ces mutations avec l’état de santé du patient. Nous proposons dans ce travail d’étudier les mécanismes sous-tendant cette évolution adaptative à un niveau d’observation post-génomique : la métabolomique. Dernière-née des disciplines –omiques, la métabolomique permet la prise de vue instantanée du métabolisme, et offre une vision au plus proche du phénotype. Pour cela, nous avons constitué une banque de lignées clonales évolutives de P. a. prélevées au cours de l’infection pulmonaire chronique chez des patients atteints de mucoviscidose. Cette banque a ensuite été caractérisée aux plans clinique, phénotypique et métabolomique. L’intégration de ces différents niveaux d’information par des méthodes statistiques multi-tableaux nous a permis de mettre en évidence des voies métaboliques impliquées dans la patho-adaptation de P. a. à son hôte. Nos résultats permettent de faire émerger de nouvelles hypothèses pour le développement d’outils thérapeutiques et diagnostiques visant à améliorer la prise en charge de ces infections particulièrement résistantes aux antibiotiques. De plus, nos travaux démontrent l’intérêt de la métabolomique pour l’étude de l’évolution adaptative bactérienne en conditions naturelles.
Prix de thèse 2019
Florent OLIVON, « Nouvelle stratégie de priorisation pour l’étude des produits naturels par l’approche des réseaux moléculaires multi-informatifs ».
Thèse de doctorat de l’Université Paris-Saclay préparée à l’Université Paris Sud et soutenue le 22 octobre 2018.
Résumé :
Cette thèse initie et développe un programme ayant pour but de définir une stratégie de priorisation efficace pour accélérer la découverte de molécules bioactives au sein d’extraits végétaux. Dans le cadre de ce projet, plusieurs criblages biologiques ont été menés sur une collection de 292 extraits d’Euphorbiaceae. Afin d’identifier et cibler au sein de ces mélanges complexes les structures d’intérêt biologique tout en écartant les molécules connues ou présentant un intérêt structural limité, les profils métabolomiques des extraits ont été acquis par spectrométrie de masse tandem.
Pour exploiter au mieux la quantité d’information générée par ces analyses, les spectres MS2 ont ensuite été organisés sous forme de réseaux moléculaires. Ces réseaux permettent de lier les ions détectés en fonction de la similarité de leurs voies de fragmentation et donc de leur proximité structurale. Les informations taxonomiques et d’activités biologiques ont été croisées avec les données spectrales au sein de cette carte moléculaire multi-informative, offrant ainsi une approche nouvelle pour accélérer la découverte de nouveaux ligands des cibles biologiques étudiées et pour une sélection plus pertinente des extraits à forte diversité structurale. Si l’outil des réseaux moléculaires représente une méthode innovante et particulièrement instructive pour le phytochimiste, il présente cependant quelques défauts qui limitent son spectre d’utilisation et ses capacités en métabolomique. Une deuxième partie de cette thèse a donc été consacrée à l’implémentation d’une étape de prétraitement pour améliorer la fiabilité des réseaux et au développement de MetGem, un logiciel dédié à la génération de réseaux moléculaires permettant d’optimiser la gestion et l’analyse des matrices de scores de similarité spectrale.
Prix de thèse 2018
Baninia HABCHI, « Mise en évidence des perturbations métaboliques liées à l’exposition aux toxiques présents dans l’environnement ou l’aliment par spectrométrie de masse à ultra haute résolution FTMS combinée avec des outils chimiométriques ».
Thèse de doctorat réalisée au sein de l’Institut des sciences et industries du vivant et de l’environnement (AgroParisTech) et soutenue en octobre 2017.
Résumé :
L’état d’exposition réel des populations aux toxiques présents dans l’environnement ou l’aliment et leur impact éventuel sur la santé humaine impliquent un renforcement du dispositif de surveillance sanitaire, d’où la nécessité de disposer d’outils de mesure adaptés pour l’analyse d’un grand nombre d’échantillons. Les approches globales telles que la métabolomique qui se réfèrent à l’étude des métabolites présents dans les systèmes biologiques, semblent être les plus appropriés. Cette approche pluridisciplinaire nécessite des techniques analytiques performantes telles que la spectrométrie de masse (MS) associée au traitement statistique et chimiométrique des données. Elle permet de détecter des biomarqueurs potentiels, caractérisant une situation physiologique ou pathologique donnée. Les échantillons analysés peuvent être injectés soit directement par la technique DIMS (direct introduction mass spectrometry) soit précédés par une séparation chromatographique par GC/MS ou LC/MS (gas or liquid chromatography/mass spectrometry). L’approche DIMS permet de réduire significativement le temps d’analyse à quelques minutes. En plus, sa combinaison avec la spectrométrie de masse à transformée de Fourier (DI-FTMS) fournissant un pouvoir de résolution en masse très élevé et une excellente précision dans la mesure en masse, ainsi qu’une large gamme dynamique, améliore son efficacité. Cependant, des données complexes de tailles importantes sont générées par cette approche dont l’interprétation visuelle est très difficile. Alors un traitement par des outils statistiques et chimiométriques est nécessaire pour détecter les marqueurs d’exposition. C’est dans ce contexte que s’inscrit mon projet de thèse multidisciplinaire. L’objectif de ce travail est de développer des approches à haut débit permettant de réaliser des analyses rapides d’un grand nombre d’échantillons biologiques pour mettre en évidence les perturbations métabolomiques induites par l’exposition à des substances toxiques. Dans une première partie de ce travail, nous nous sommes intéressés à l’étude d’un petit groupe d’agriculteurs ayant été exposés dans le cadre professionnel à deux pesticides.
Une mise au point de l’approche DIMS sur un instrument de type Orbitrap a été réalisée. Une procédure de traitement des données a aussi été développée. Elle est basée sur un nouvel outil dite IC-DA (independent component – discriminant analysis). Cette méthodologie a ensuite été appliquée sur un nombre d’échantillons plus élevé issus de cinq types d’exposition. Dans cette étude, deux approches analytiques DIMS et LC/MS ont été examinées afin de valider l’approche DIMS mais aussi l’outil de traitement chimiométrique développé. Une deuxième partie est dédiée aux travaux visant à étendre l’approche à haut débit sur un instrument de performances plus élevées, le FT-ICR (Fourier transform – ion cyclotron resonance) équipé d’une nouvelle cellule de piégeage dite ‘ dynamically harmonized cell’. Une première étude a concerné l’exposition des rats à différents concentration de pesticides. Dans une deuxième étape, une étude sur un nombre important d’échantillon d’urines humaines (d’environ 500 individus) a été réalisée pour tester la robustesse de notre approche. Mes travaux ont permis de démontrer la faisabilité et l’efficacité de notre approche métabolomique à haut débit combinant l’introduction directe DIMS, la détection à très haute résolution et les outils chimiométriques. Cette approche pourrait être très prometteuse pour réaliser le phénotypage métabolique à grande échelle, comme dans les études épidémiologiques.
Prix de thèse 2017
Blandine MADJI HOUNOUM, « Etude des altérations du métabolisme induites par le glutamate dans un modèle in vitro de la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) par une approche métabolomique ».
Thèse de doctorat préparée au sein de l’équipe Neurogénétique et Neurométabolomique de l’UMR INSERM U930 « Imagerie et Cerveau » et soutenue en octobre 2016.
Résumé :
La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative caractérisée par une perte sélective des motoneurones et impliquant les effets neurotoxiques des astrocytes. Le but de ce travail est d’explorer les altérations du métabolisme dans les astrocytes induites par des conditions associées à la SLA.
Nous avons dans un premier temps mis en place une méthodologie d’analyse spectrométrique (résonance magnétique nucléaire et spectrométries de masse) du métabolome cellulaire.
Ensuite, nous avons invalidé les cellules NSC-34 comme modèle in vitro d’étude de l’excitotoxicité induite par le glutamate. Nous avons enfin étudié les altérations métaboliques dans les astrocytes primaires dans des conditions de la SLA et décrit plusieurs dysfonctionnements métaboliques dans ces cellules induits par l’expression de la mutation SOD1G93A, par la présence des motoneurones sauvages et par l’exposition au glutamate. Ce travail met en évidence les relations métaboliques entre la SLA et le métabolisme énergétique cérébral.
Nos résultats contribuent à la compréhension des altérations métaboliques des astrocytes dans la SLA et pourraient aider à appréhender de nouvelles cibles thérapeutiques associées aux altérations métaboliques dans la SLA, afin de protéger les motoneurones des perturbations délétères induites par le glutamate.